非肠道药用瓶塞

　　非肠道药用瓶塞由大分子弹性有机物经硬化而成。本标准同样适用于粉针及冻干胶塞，但对于硅氧烷胶塞、层状胶塞或漆层胶塞却不适用。胶塞是由天然橡胶及各种添加物通过聚合、缩聚反应而成。胶塞中含有的天然成分及添加物的含量根据需要而定。胶塞按等级分为Ⅰ类和Ⅱ类。Ⅰ类胶塞符合高的要求，并优先选用；Ⅱ类胶塞的机械性能则适合于某些特定的用途（如：多次穿刺），由于其化学成分，Ⅱ类胶塞不被优先选用。

胶塞选用原则

　　- 不吸收、渗透制剂，不影响制剂的成分。
　　- 不受制剂反作用改变稳定性及产生毒性。
　　- 胶塞在整个密封过程中需与制剂相容。
　　- 胶塞供应商必须提供胶塞成分给制剂生产商，以配合配伍性测试。
　　- 一旦胶塞成分有变，则应及时通知药品生产商，并重做配伍性测试。因为配伍性部分或全部取决于化学成分的改变。

特点

　　胶塞具有弹性，为半透明或不透明体，没有特定的颜色，最终颜色需由添加物决定。这些添加物实际是大量的可逆膨胀产生的四氢呋喃。它们是同源质的，不受闪蒸及偶发性物质的影响（比如纤维异粒，废橡胶）。 对于胶塞中橡胶类型的签定说明不在本标准范围内。因此以下所举各种分析方法中，弹性胶塞及非弹性胶塞的签定没有作橡胶类型的区分。每批胶塞在使用前都必须做配伍性测试。多种方法可用于配伍性的测试。如在萃取物中相对浓度测定，硫酸盐的测定及硫磺的测定，干馏物的红外吸光度测定及紫外吸光度测定。

规定

　　取一横截面为1毫米2 -5毫米2 范围的弹性物，用手拉伸至原长的2倍，并保持1分钟，然后松开，该弹性物在30秒内可收缩至原长的1.2倍。

实验

　　试验液S制备：用水清洗总面积约为100厘米2 的未经切割过的胶塞，然后放入一适当的玻璃容器中，加水浸没。煮沸5分钟，用水反复洗涤5次。将清洗后的胶塞放入一宽口三角杯中，加200ml水并称重。用铝箔或硼硅玻璃烧杯盖住瓶口，在20分钟至30分钟内升温至121℃±2℃保持30分钟， 30分钟内冷却至室温。然后摇动三角瓶并立即用倾析法将溶液分离开，此液即为试验液S。试验液S每次测试前必须先摇匀。

　　空白液制备：空白液按制备试验液的相同步骤配制，容量为200ml，配制过程中不放胶塞。

　　试验液S状态：Ⅰ类胶塞配制的试验液中出现的乳状悬浮物少于Ⅱ类胶塞，Ⅱ类胶塞少于Ⅲ类胶塞。试验液S的颜色较参考液的颜色浅。

　　酸碱性的测定：在20ml试验液S中加入0.1ml的酸碱指示剂溶液。再加入不超过0.3ml 0.01M的氢氧化钠或0.8 ml 0.01M的盐酸，溶液中分别出现蓝色或黄色的预期结果。

　　吸光度的测定：该测试必须在试验液S制备后的4小时内进行。用薄膜过滤器过滤试验液S得到近似0.5μm沉淀物。然后测定该过滤液在波长为220nm至360 nm处的吸光度，并用空白液作为比较液。在上述波长下，Ⅰ类胶塞配制的试验液S的过滤液吸光度不超过0.2，Ⅱ类胶塞不超过4.0。如必要，可在测定吸光度前稀释过滤液以更正结果。

　　还原物的测定：该测试必须在试验液S制备后的4小时内进行。在20ml的试验液S中加入1ml稀硫酸及20.0 ml 0.002M的高锰酸钾溶液。煮沸3分钟，迅速冷却。加1.0g碘化钾，立即用0.01M的硫代硫酸钠溶液滴定，再加0.25 ml的淀粉指示液。同时在20.0 ml空白液中按同样方法进行操作并滴定。对于Ⅰ类胶塞滴定量不超过3.0 ml，Ⅱ类胶塞所需的滴定量不超过7.0 ml。

　　重金属的测定：试验液中的重金属必须符合限量测试法中关于重金属的含量（试验液重金属含量为2ppm）。制备标准测试液（铅含量为2ppm）作比较。

　　锌的测定：根据分光光度测定法可知每毫升试验液S中锌的含量不能超过5μg，制备参考液作比较。

　　测试液的制备：在10.0 ml试验液S中加入0.5 ml 0.1 M的盐酸并用水稀释至100.0 ml。

　　参考液的制备：用水稀释10.0 ml的锌标准液（5mg/ml）至1000.0 ml 。取10.0 ml该稀释液，加入0.5 ml 0.1M的盐酸并用水稀释至100.0 ml 。 测定上述两种液体在214nm处的吸光度。

　　铵的测定：制备带碱性的试验液S。如必要，制备15 ml氢氧化钠溶液，加入0.3 ml氧化钾四碘汞溶液R。制备10.0 ml的铵标准液（含1ppm铵）；加入同量的氢氧化钠溶液作为测试液。用水稀释至15 ml加0.3 ml的氢氧化钾四碘汞溶液。30秒钟后，可观测到测试液变成黄色，并较标准液中的黄色浅。

　　不挥发物的测定：蒸发50 ml测试液S。在水溶锅内干燥并达到温度100℃-105℃。Ⅰ类胶塞的不挥发物不超过2.0mg，Ⅱ类胶塞则不超过4.0mg 。

　　易挥发硫化物的测定：将表面积为20厘米2 ±1厘米2 的胶塞放入100ml的锥形三角烧杯中,并加入50ml 20g的标准柠檬酸溶液.。将一片乙酸铅试纸放在瓶口上，并用烧杯罩住试纸。在高压蒸汽消毒器中加热至121℃±2℃并保持30分钟。然后可看见在试纸上出现黑色痕迹。较按同样方法配制的含0.154mg的氢氧化钠颜色浅。

以下测试是关于胶塞穿刺力、针刺落屑、及自密性的具体分析：

　　穿刺力测试：胶塞须经注射针头进行穿刺力实验。取十个适当的容器瓶，加入一定容量的水，分别用胶塞密封，并加盖铝帽。每个胶塞必须未经使用过。润滑注射器针头斜角部分（斜角为12°±2°），该针头的外径为0.8mm。针头垂直穿过胶塞表面，穿刺力须精确到±0.25N（25gf），每次穿刺力不超过10N（1kgf）。

　　针刺落屑测试：胶塞进行穿刺实验后，接着进行针刺落测试。如果胶塞用于液体制剂的密封，准备12个干净瓶子，每个瓶中至少装4ml水。分别用胶塞密封，加盖铝帽，静置16小时。如果胶塞用于非液体制剂的密封，准备12个干净瓶子并用胶塞密封。取针头外径为0.8mm的润滑过的注射器（斜角为12°±2°），将1ml水注射进瓶中，并抽出1ml空气；在胶塞不同位置穿刺四次。每穿刺完一只胶塞均换一个针头，并检查针头是否锋利。穿刺完后将瓶中液体倒入一孔径大概为0.5um的 薄膜过滤器进行过滤。肉眼观察并计算胶塞掉落的碎屑，总数不能超过5个。上述微粒直径均不能超过50um，如无法确定其尺寸大小，须用显微镜观测。

　　自密封性测试：对于密封大容量容器的胶塞，必须做自密性测试。分别取10只适当的瓶子并加入适量的水，用胶塞密封瓶口，加盖铝帽。用外径为0.8mm的注射器针头对胶塞穿刺，并重复操作十次，每次穿刺位置均不同。然后将瓶子放进一个含有1g/l亚蓝指示剂溶液的容器中，浸没。降低外部大气压至27kpa并保持10分钟。然后恢复压强至大气压静置30分钟。取出瓶子进行表面清洗，瓶子里应没有任何有色溶液渗入。

信息来源：欧洲药典