丁基胶塞自身特性具有不可替代的优点，同时它作为包装材料具有复杂的质量特性，对药品质量的影响具有广泛性，而目前我国对于使用丁基胶塞并没有统一的标准，各个企业生产的药品种类复杂多样。因此，如何选择适于本企业药品的丁基胶塞，如何保证选中的丁基胶塞质量的稳定，是当前制药企业面临的一项重要任务。华北制药作为我国知名的抗生素生产企业，从2003年着手做筛选准备工作并确定具体实施步骤，现在已经取得初步成效并总结出一系列宝贵经验。本文由该企业直接参与置换丁基胶塞的技术人员撰写，对其他正面临此类问题困扰的企业具有参考价值。

　　 ——编者按

　　2000年，国家药监部门为保证药品质量，颁布了462号文件，提出“全面淘汰普通天然胶塞”，强制推行制剂药品替换丁基胶塞。后来，有关部门对全面淘汰普通天然胶塞时限作出调整：注射用青霉素（钠盐、钾盐）及基础输液2005年6月30日之前为过渡期；其他大容量注射剂延缓至2005年12月31日完成替换工作。

　　迄今，华北制药共考察了14家供应商的50余个配方的丁基胶塞，并针对该厂的产品，在整个替换实施过程中有的放矢地进行，对需要变动的地方积极应对，确保了对丁基胶塞筛选工作的顺利完成，为确保药品质量打下了坚实的基础，保证了大生产的正常运行。

　　 丁基胶塞安全性须严格保障

　　丁基胶塞具有天然胶塞无法比拟的优点：生物安全性能好，气密性和吸水性好，化学稳定性强，洁净度高且抽提性低，抗老化性能好及分装使用方便。但是，丁基胶塞用于注射剂的一些不足之处也不容忽视：药物与胶塞之间的相互作用常使药物的澄清度不稳定，硅油处理不当易产生污染，不溶性微粒超标，穿刺落屑超标，存在与药物的配伍相容性问题等。

　　因此，丁基胶塞对药品质量的影响具有广泛性（丁
　　基胶塞的密封性、屏蔽性对药品含量、效价、pH值、疗效、毒性、外观等均产生影响）、隐患性、滞后性，有时在药品使用时其影响才产生，而且具有长期性和累积性（药包材产生的不溶性微粒随药液进入人体）。因此，丁基胶塞的安全性是保证药品质量稳定的可靠前提，加强对它的质量控制是保证用药安全的质量关键。

　　 积极采取对策

　　在严格考察丁基胶塞供应厂家，选择合格的供应厂家基础上，华北制药在控制丁基胶塞方面采取了一系列有效的措施。

　　■制定稳定性考察方案
　　该企业的技术人员依据各品种的质量特性及我国《药典》2000年版附录ⅫⅩC药物稳定性试验指导原则，确定注射用青霉素、注射用氨苄西林钠（冻干、溶媒）、注射用硫酸链霉素等品种的考察项目及试验条件，制定了相应的相容稳定性考察方案。

　　■试验样品检验
　　依据企业标准对合格供应商提供的试验样品进行检验，合格的样品方可进入试验阶段；模拟生产对丁基胶塞分别分厂家编号洗涤、灭菌，进行与不同厂家药物的相容稳定性加速、长期试验比对。

　　■实施相容稳定性试验
　　方案技术人员对注射用青霉素钠、注射用氨苄西林钠、注射用硫酸链霉素分别做了正置、倒置，温度40℃条件下的试验；相对湿度75%条件下，正置、倒置放置0、7、14天，1个月、2个月、3个月、6个月；观察含量、溶液颜色、水分、酸碱度及澄清度变化情况，其中澄清度是关键项，需要长期考察，经考察注射用青霉素钠各项质量指标均符合质量标准；当注射用氨苄西林钠（冻干粉、溶媒结晶粉分别进行试验）、注射用氨苄西林钠冻干粉的试验进行到第3个月时，溶液颜色、含量出现不合格；注射用氨苄西林钠溶媒结晶粉一个月时，出现溶液澄清度不符合质量标准；硫酸链霉素试验6个月澄清度正置在标准边缘，倒置不符合标准。在接到试验结果后，技术人员与供应商又重新选择配方，积极准备了第二次试验。第二次加速试验喜获成功，按国家相关要求在2005年1月推向大生产。

　　■初步确定丁基胶塞配方
　　根据相容稳定性试验结果，初步确定与各品种相容稳定的丁基胶塞配方；通知相关供应商按照上述配方提供专用丁基胶塞样品进行上机适用性试验，并将样品剪碎后进行与药品的快速接触相容试验；通过以上试验情况再次筛选，最终确定适用于各品种的供应商的胶塞配方。在与入选供应商签订供货合同时，明确要求供应商严格按筛选配方供货，签订质量协议保证丁基胶塞的供货质量。

　　■修改相应的企业内控标准
　　华北制药还针对国家新标准对胶塞规格、技术指标及检验方法等内容进行了企业内控标准的修订，内控新标准已于2004年10月实施；在各品种初步筛选丁基胶塞后，进行了小批量丁基胶塞的上机适用性生产及快速接触相容性、适应性试验，这些试验数据为进一步扩大丁基胶塞生产提供了科学依据。在小批量上机生产过程中，根据使用过程反馈的意见，他们发现丁基胶塞的硅涂量是影响药品澄清度的主要因素之一，因此控制胶塞表面残留硅油量，能够有效的保证产品质量，为此他们及时与供应商联系，掌握了各供应商的硅涂量，针对不同设备做了丁基胶塞的上机性能试验，摸索出在保证产品质量的同时可以保证胶塞上机性能的最佳硅涂量，及时统一了各供应商的丁基胶塞硅化工序硅油用量，同时对调整幅度（降低）较大的供应商产品进行上机跟踪试验，效果良好。

　　■使用过程中监控“跟进”
　　为保证使用的丁基胶塞质量与试验的丁基胶塞质量一致性，华北制药的技术人员始终没有放松质量检验及生产过程的质量监控，在大生产的同时对每个丁基胶塞来料厂家及批号逐批检验，对生产的每批产品加大留样数量，每月定期检验和分析，将质量不安全因素控制在萌芽状态中，在确保产品质量的同时，保障公众用药安全。

　 　质量不稳定困扰应用者

　　在实际工作中，技术人员也发现了目前我国丁基胶塞的生产和应用中存在的问题。

　　■“价格战”导致质量波动
　　由于目前国内丁基胶塞原料卤化丁基橡胶主要依赖进口，胶源紧缺，价格上涨，而丁基胶塞生产企业的激烈竞争使价格下跌，最令人担心的是，由于价格下降的原因，有些供应商不得不在胶塞用料上做文章，使胶塞质量出现波动，所以药品生产企业加强生产过程中的监测是必要的。

　　■配方标准随意变
　　丁基胶塞配方一经确定，其所用辅料（如填充剂、硫化剂、活性剂等）的产地、厂家及标准是不能随意变更的，否则会引起产品质量波动。但是，有的丁基胶塞供应厂家因随意变更主要辅料，造成生物监测项目出现不合格。

　　■对GMP理解有偏颇
　　近几年，丁基胶塞按GMP要求组织生产的要求被提出来，但有些丁基胶塞生产厂家对GMP的理解还不够，只是在硬件上下工夫，而在软件管理上，如标准的制定、实施，记录的完整性，生产过程的监督、检验还有欠缺。有时候会发现药品与丁基胶塞适应性检验澄清度发生变化，发现丁基胶塞内存有各种异物，造成产品的返工等，这些都反映出生产厂家在管理上没有到位。

来源：洁净信息网